🔸 🔷 ПАТОГЕНЕЗ И ДИАГНОСТИКА ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ 🔷 🔸
ЧАСТЬ 2
Клод Фавро, профессор, глава отделения дерматологии ветеринарного факультета Цюрихского университета, дипломант ЕCVD
🔸 ВЗАИМОСВЯЗЬ С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ
Как пищевая аллергия может быть связана с атопическим дерматитом? Представляю вашему вниманию еще несколько исследований по данному вопросу. В частности исследования атопического дерматита и его взаимосвязь с гиперчувствительностью на продукты питания – это еще одно исследование на мышах, которое убедительно доказало похожие механизмы. Другое исследование проводили в человеческой медицине.
При развитии пищевой аллергии было отмечено, что ряд популяций лимфоцитов направляется непосредственно в кожу и вызывает развитие кожной патологии, т.е. кожные реакции немедленного типа. Этот механизм, возможно, объясняет, по какой причине пищевая аллергия может вызывать атопический дерматит у людей.
Из всего вышесказанного следует 2 вывода:
Во-первых, пищевая аллергия может приводить к кожным проявлениям.
Во-вторых, эта взаимосвязь действительно убедительно подтверждена.
Как же обстоят дела с собаками? Вариантов сенсибилизации для развития атопического дерматита немало. В частности уже почти 10 лет назад Marsella (Several sensitization ways (respiratory, oral, perctaneous) may lead to CAD, 2006) продемонстрировал, что сенсибилизацию можно осуществлять и через дыхательную систему, а не только через кожу или ЖКТ. В конечном итоге развиваются кожные проявления атопического дерматита. Эти блестящие исследования, возможно, отражают тот же патогенез, что и в человеческой медицине.
На материале двух исследований было продемонстрировано, что при индукции пищевой аллергии тем или иным способом можно продемонстрировать явные кожные проявления.
🔸 ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ
Каковы же факторы, которые влияют на развитие пищевой аллергии?
Конечно же генетические факторы нельзя сбрасывать со счетов. При отсутствии генетической предрасположенности пищевая аллергия никогда не разовьется. Она является ключевым моментом.
Также большую роль играет время, когда произошел первый контакт с антигеном, вызвавшим (или нет) реакцию того или иного типа. Также имеет значение конкретный тип антигенов. В частности, если речь идет о сенсибилизации белками молока в раннем возрасте (я здесь не имею в виду материнское молоко, я говорю о детях, которые в раннем возрасте начинают получать коровье молоко), то вероятность развития аллергии на молоко довольно высока. Если контакт с коровьем молоком начинается чуть позже, то вероятность развития аллергии на белки молока намного ниже.
Форма продуктов питания также играет важную роль. Например, иногда аллергия развивается только на вареные яйца, но не развивается на сырые. То же самое касается аллергии на рыбу, говядину и т.д.
Кислотность желудка опять же нельзя сбрасывать со счетов. В огромном количестве исследований было продемонстрировано, что люди, получающие антацидное лечение в связи с заболеваниями ЖКТ (например, при язве желудка), больше склонны к развитию пищевых аллергий.
Весьма важен способ контакта с антигеном: сенсибилизация через ЖКТ, через кожу или через дыхательную систему? Это в немалой степени зависит от первой экспозиции: то, через какой барьер проникал антиген при первом контакте, играет ключевую роль в патогенезе заболевания.
Физическая активность, потребление алкоголя и наличие стрессов играют роль в развитии пищевой аллергии. Однако, если речь идет о животных, мы понимаем, что количество факторов заметно уже.
Итак, важен фактор воздействия антигена и продолжительность такого воздействия, важна форма, в которой собаки и кошки получают свои продукты питания (например, у некоторых собак развивается аллергия только на сырую говядину, но не на вареную). По поводу влияния фактора кислотности ЖКТ и других факторов, влияющих на развитие аллергии, у нас нет сейчас достаточного количества убедительной информации для собак и кошек.
🔸 ПИЩЕВЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ
Какие же продукты питания приводят к пищевым аллергиям? Главная причина – гликопротеин. Бывает реакция на углеводы, но это не так часто. Чаще аллергия развивается на белки и, в частности, на гликопротеины – крупные белки порядка 10-70 KDa. Эти белки могут вызывать аллергию, если они потребляются в готовом и сыром виде или же только в сыром, перечень этих продуктов индивидуален для каждого пациента.
При анализе результатов исследования на собаках были сделаны выводы, что наиболее часто вызывают пищевую аллергию белки, содержащиеся в говядине (36%), молоке (28%), пшенице (15%), курице (10%), яйцах (10%), баранине (7%) и сое (6%).
У кошек преобладают реакции на говядину (20%), молоко (15%), рыбу (13%), курицу (5%) (Culprit protens are oft the ones, that are frequently fed. Jackson, 2004).
К сожалению, эти данные были собраны в разное время, и насколько точно была подтверждена пищевая аллергия в этих исследованиях – тоже остается спорным вопросом. Я бы не очень полагался на достоверность этих данных.
Лишь в одном из исследований была проанализирована роль консервантов. Если снова вернуться к списку продуктов, наиболее часто вызывающих аллергию, то можно увидеть, что похожие белки ответственны за развитие пищевых аллергий.
Также вы можно заметить, что мясо практически никогда не вызывает аллергию у человека. Это является основным отличием от животных, т.к. у собак и кошек ведущими аллергенами являются говядина и другие белки мяса. Конечно, возникает вопрос, почему так происходит, ведь животные в большей степени по своей природе призваны потреблять мясо, они в большей степени плотоядны, чем люди? Но окончательного ответа на этот вопрос пока нет. Подчеркну, что некоторые исследования – не самые новые, и группа пищевых аллергенов у людей чуть уже.
По сути дела, пищевая аллергия может развиться на любой белок, но все-таки основное число этих белков очень небольшое. Также следует отметить еще один немаловажный аспект.
Обратимся к статье (Kuehn A., Hilger C., LehnersWeber C. Identification of enolases and aldolases as important fish allergens in cod, salmon and tuna: component resolved diagnosis using parvalbumin and the new allergens). Есть так называемые ферменты енолаза и альдолаза – это ферменты, содержащиеся в рыбе (в тунце, в треске и в других видах рыбы). Они очень часто могут вызывать аллергию. Дело в том, что енолаза присутствует в том числе в составе растений, и растительная енолаза совпадает по своей структуре с енолазой рыбы.
То есть, если мы можем отметить аллергию на рыбу в связи с енолазой, то есть весьма большая вероятность того, что у пациента разовьется аллергия на любые растения, в которых присутствуют похожая по структуре енолаза.
В тканях мышей содержится большое число енолаз, это еще одна из причин пищевых аллергий у животных. Поэтому такие аллергии могут развиваться по принципу перекрестной реактивности.
Известны перекрестные аллергические реакции на различные виды деревьев в человеческой медицине. Это связано с наличием в составе пыльцы большого числа сходных по своей структуре молекул, которые вызывают аллергические реакции (например, перекрестная реакция на цветение березы и на миндальный орех, описанная в человеческой медицине). Поэтому этот механизм также стоит учитывать.
🔸 АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ
Каковы же важные аспекты диагностики пищевой аллергии? Она, как мы знаем, в основном базируется на так называемой элиминационной диете и последующей пищевой провокации.
В человеческой медицине диагностика проводится несколько по-другому: если мы хотим выявить конкретный аллерген для человека, то мы можем определить содержание того или иного иммуноглобулина класса Е в сыворотке крови или сделать кожно-аллергические пробы и увидеть что, например, при введение антигенов миндального ореха образующаяся папула по размеру больше 1 мм. Этот 1 мм является очень ценным для нас диагностическим критерием, который указывает на то, что у данного человека аллергия на миндальный орех.
К сожалению, кожно-аллергические пробы неинформативны у собак при диагностике пищевой аллергии. Есть только один вариант – это элиминационная диета и последующая пищевая нагрузка.
Почему же мы не можем проводить кожно-аллергические пробы? Был опубликован ряд исследований, одно из которых было опубликовано 3 года назад в Германии. Его результаты свидетельствуют о том, что иммуноглобулиновая проба дает достаточно неубедительные результаты и предсказательность такой пробы составляет лишь 15%.
То есть, если вы нашли иммуноглобулины на некоторые продукты питания, то лишь с 15%-ной вероятностью можно утверждать, что на этот антиген у собаки будет аллергия. Мы думаем, что в будущем последуют более убедительные серологические тесты, которые смогут более явно подтверждать причины пищевой аллергии. Насколько мне известно, в Европе большое количество лабораторий предлагает такие пробы, но еще раз хочу подчеркнуть, что результаты здесь не самые утешительные.
В большом числе исследований была доказана слабая предсказательная ценность таких серологических проб. Каково же возможное объяснение? Дело в том, что метод ИФА недостаточно адаптирован к животным, возможно, это связано с техническими проблемы. Мы знаем, что, прежде чем стать эффективным в человеческой медицине, метод ИФА прошел долгий путь. Возможно, следует использовать метод westernblotting. Еще одно объяснение связано с тем, что пищевая аллергия не обязательно является IgЕ-опосредованной у кошек и собак, впрочем это маловероятно, поскольку все-таки очень многие реакции являются IgЕ-опосредованными и у кошек, и у собак, и у людей.
Почему же все-таки элиминационная диета является золотым стандартом? Даже эмпирически, когда мы сравниваем результаты тестов и элиминационной диеты, мы понимаем, что ценность элиминационной диеты выше. Например, у собаки была аллергия на говядину. Проводим элиминационную пробу, но при этом собака живет на кухне, где владелец потребляет в пищу говядину. Вполне возможно, что те молекулы, которые находятся в воздухе, в окружающем собаку пространстве, могут проникать через барьеры и приводить к развитию аллергической реакции и неубедительности элиминационной диеты. Это интересное теоретическое предположение, которое мне было бы интересно проверить в будущем. На сегодняшний день я не могу предоставить ясные доказательные базы в пользу этого довода, но этот теоретический довод кажется довольно убедительным.
Мы сказали о методике westernblotting. Используя такую технику, из продуктов питания получают белковый экстракт, который потом подвергается электрофорезу. Целью этого метода является определение электрофоретической подвижности белков и разгон этих белков по гелю. Каждый белок занимает свое место в геле. После этого белки помещаются в термостат вместе с сывороткой пациента и при наличии иммуноглобулинов к таким антигенам их также можно выявить, разгоняя по гелю. На сегодняшний день лишь одна компания в мире предлагает услугу по westernblotting (я имею в виду в ветеринарной практике).
Более простой тест – кожный патч-тест. При нем используется некоторое подобие пластыря, где маленькие фрагменты продуктов питания помещаются в соответствующие ячейки. Пластырь помещается на выбритый бок животного. Таким образом вы вызываете контакт антигена с кожей на протяжении по меньшей мере двух дней. Через 2 дня вы сможете увидеть, развилась или не развилась какая-то реакция, например покраснение или др. Довольно сложно провести эту пробу по техническим причинам, ее трудно проводить и нелегко интерпретировать. Однако, когда мы оцениваем результаты этой пробы, мы видим, что положительная предсказательная способность этого теста составляет 63%, а отрицательная предсказательная способность – 99,3%, это не такой уж плохой результат. А можно ли регулярно использовать такую технику? Скорее всего рутинной практикой это не станет, поэтому потребуется какая-то другая проба.
Внутрикожные пробы не работают для выявления аллергии на продукты, хотя их можно использовать для диагностики реакции на блох, пылевых клещей, полиноза и т.д., но не на пищевые аллергены.
🔸 ЭЛИМИНАЦИОННАЯ ДИЕТА
Элиминационная диета является на сегодняшний день единственным диагностическим инструментом в наших руках. Большой вопрос заключается в том, как проводить такие пробы и являются ли они истинным золотым стандартом. Тип элиминационной диеты также вызывает вопросы (домашние продукты, продукты фабричного производства, и какие они – гидролизованные или нет). Около 6 лет назад было опубликовано исследование, которое продемонстрировало, что результаты элиминационной диеты в целом, независимо от техник, которые используются, являются более или менее сопоставимыми. Также это исследование показало, что строгость диеты должна стоять во главе угла. Возможно, использование гидролизатов несколько лучше, но это еще следует доказать. Еще один важный момент: нельзя утверждать, что в продуктах питания, фабрично изготовленных, содержатся только заявленные белки. В Италии было проведено исследование, которое убедительно и блестяще продемонстрировало, что практически во всех продуктах питания фабричного изготовления, включая самые дорогие, содержались некоторые белки, не заявленные в составе. Иначе говоря, у животного может развиться аллергия на белок, наличие которого вы даже не предполагали.
Как долго должна длиться элиминационная диета? Вся информация по этому вопросу основана на двух исследованиях. Одно из них опубликовано во Франции в 1990 году, второе – в США в 1993 году. Исследование, проведенное в США, говорит о том, что 13 животных отреагировало на элиминационную диету менее чем через 3 недели, 25 животных – через 4-6 недель, 10 – через 7-8 недель, 3 – через 9-10 недель. Это свидетельствует о том, что элиминационная диета должна, по меньшей мере, длиться около 7 недель. Если мы предположим, что пищевая аллергия является IgE-опосредованной (то есть реакция немедленного типа), то очень сложно понять, зачем ждать 8-9-10 недель, чтобы увидеть улучшения? Эти результаты мне малопонятны. Соответственно после этого мы только усугубим реакцию, если дадим пищевую нагрузку.
Пищевая нагрузка (провокация) была проведена на 45 собаках. У 9 собак менее чем за 2 часа развилась IgE-опосредованная немедленная реакция. У 32 собак после провокации реакция развилась через 1-3 дня, что вполне вписывается в теоретические представления об IgE-опосредованной аллергии. То есть, обратите внимания, у 41 собаки через 3 дня произошел рецидив и только у 4 собак для рецидива потребовалось больше времени. Возможно только у этих 4 собак была клеточно-опосредованная аллергия, а у всех остальных IgE-опосредованная. Поэтому на долю IgE-опосредованных реакций приходится большее количество аллергий, и они развиваются довольны быстро.
В учебниках пишут, что элиминационная диета должна длиться 8-10 недель, нужно дать новые источники белка, новые источники углеводов, возможно в гидролизованной форме. Диета должна быть довольно строгой. Если наблюдаются улучшения, следует провести провокационную пробу, и для каждого источника белка провокация должна длится до 2 недель (10 дней-2 недели). Совершенно очевидно, что это займет очень много времени. Представьте, что вы решили проверить 5-6 источников белка… В человеческой медицине серологические пробы за несколько дней дают нам хорошие результаты.
Возможно, следует исходить из того, что сенсибилизация многих наших пациентов связана с нарушением барьерной функции, о которой было сказано вначале, возможно, это нам поможет. Для таких случаев элиминационная диета не может являться золотым стандартом. Сейчас ведутся исследования по этим вопросам, пока не собрано большого количества убедительных доказательств, но теоретическое построение выглядит довольно убедительным.
В этом случае альтернативным решением может стать следующее: некоторая диета совместно с лечением стероидами, оклацитинибом или антибиотиками в то время, когда зуд у животного будет находиться на терпимом уровне. Затем, через 3-4 дня попробовать дать пищевую нагрузку и посмотреть, будет ли рецидив.